对东方、对中国台湾感兴趣的不仅是荷兰一个国家，就在荷兰殖民者侵占台南地区的同时，另一个殖民国家西班牙也向台湾发动侵略。早在1586年4月，西班牙政府就制订了征服中国的“11条款”；1597年，为保护福建与殖民地菲律宾之间的航路，明确提出了占领台湾计划，但是一直没有实施的机会和实力。1625年5月，也就是荷兰人从台南港登陆的第二年5月，西班牙驻菲律宾总督府派出军曹长瓦尔德斯（Antonio Carrenode Valdes）率领14艘战舰绕道台湾东岸北上，在鸡笼社寮岛（今基隆和平岛）登陆。西班牙人在这里修筑起“圣萨尔瓦多城”，把鸡笼改为“特立尼达”，把海湾称为“圣地亚哥”，作为扩大台湾侵略的基地。
西班牙殖民者不会甘心于此，1628年，西班牙舰队绕道北部海岸登陆沪尾（淡水），修建“圣多明各城”。后来称为“红毛城”，是因为台湾人称荷兰人为“红毛”，在荷兰人赶走西班牙人取而代之后，人们俗称此城为“红毛城”。郑成功收复台湾后，占领此城。清初荒废，1724年淡水厅重修此城。1868年成为英国领事馆，直到1972年3月撤销。1980年6月被定为“一级文物”。“红毛城”将永远成为侵略者的侵略罪证。
台湾北部地区成为西班牙殖民者扩大侵略的首选目标，他们在占领淡水后，开始向北海岸和沿着淡水河扩张，侵占七堵、金山、八里乡、北投社、松山、大龙峒等各少数民族部落，扩大势力范围。
1634年，西班牙殖民者在罗梅洛指挥下，向噶玛兰（今宜兰）发动进攻，途经东北海边的一块地方时，称该地为“Sandiago”，闽南话就发音为“三貂角”，这是西班牙殖民者所起的地名，今天也成为侵略者的侵略罪证。
北部的西班牙远没有南部的荷兰人得意。西班牙人在占领鸡笼地区期间，因为周围地区大都还没有开发，只能在镇压、屠杀当地民众、掠夺民间财富的同时，进行一些有限的硫磺、鹿皮贸易，远没有南部荷兰人的贸易优势。
同所有的殖民者一样，西班牙殖民者在侵略、占地、掠夺的同时，还进行了一些文化侵略。传教士爱斯奎威尔（Jatint Esquival）在1631年建起“玫瑰圣母堂”，作为传播天主教的基地。此人在1638年赴日本的船上被杀，但他留下了《淡水语基督教理》、《淡水语辞典》等宣扬基督教义的书。
西班牙人绝对不会甘居于当时并不发达的北部地区，他们利用建立的基地，经常偷袭往来于闽台间的荷兰商船和其它商船，荷兰人视如芒刺在背，不除不快。两个殖民者之间的冲突，在所难免。1642年8月21日，荷兰上尉哈劳西指挥690名兵士，在鸡笼港登陆，向圣萨尔瓦多城发动进攻。双方对峙5天，只有100余人的西班牙守军开城投降。西班牙人在台湾的16年殖民统治就此结束。
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